記憶についての研究で

2020年、オーストラリアのフェルナンド博士らの研究※1で、アルツハイマー病モデルマウスにナトリウム酪酸を投与すると、脳内にたまるアミロイドβが大幅に減少し、低下していた記憶力が改善することが示されました。

認知症予防の新しい可能性を示すエビデンスとして注目

ナトリウム酪酸は腸内細菌がつくる酪酸を安定化させた形で、遺伝子の働きを調整する作用を持ちます。
この成果は、認知症予防の新しい可能性を示すエビデンスとして注目されています。

※1 DOI:10.3233/JAD-190120

酪酸投与で脳と記憶が回復

ナトリウム酪酸を投与したアルツハイマー病モデルマウスでは、脳内アミロイドβが減少し、記憶成績が改善しました。

栄養書庫発行 : 『よくわかる健康サイエンス-13 腸内細菌がみんな元気に！短鎖脂肪酸を育てよう』より

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短鎖脂肪酸が腸を守る鍵

日本では、2060年に高齢者の約3人に1人が認知症になると予測されています。寿命が延びる一方で、脳の健康をどう守るかは社会全体の大きな課題です。そんな中、腸内細菌がつくる短鎖脂肪酸が「脳を守る鍵」として注目を浴びています。

短鎖脂肪酸が脳に届いて作用

腸と脳は「腸脳相関」と呼ばれるネットワークでつながっています。腸でつくられた短鎖脂肪酸は血流に乗って脳に届き、神経細胞や免疫細胞に作用します。特に酪酸は、脳内の炎症をしずめる働きがあることが動物実験で示されています。脳の炎症はアルツハイマー病などの神経変性疾患のリスクを高める要因。短鎖脂肪酸がその炎症を抑えることで、認知症の発症や進行を遅らせる可能性があるのです。

短鎖脂肪酸とアミロイドβ

また、短鎖脂肪酸は「アミロイドβ」というたんぱく質の異常な蓄積を防ぐ作用にも関与していると報告されています。アミロイドβはアルツハイマー病の主要な原因のひとつと考えられており、その形成を抑えることは認知症予防の観点から大きな意味を持ちます。

神経伝達物質のバランスを整える

さらに、短鎖脂肪酸は神経伝達物質のバランスを整える方向に働き、気分の安定や睡眠の質改善にもつながることが分かってきました。
「最近物忘れが気になる」「眠りが浅い」といった日常の悩みも、実は腸の状態と深く関わっているのです。

栄養書庫発行 : 『よくわかる健康サイエンス-13 腸内細菌がみんな元気に！短鎖脂肪酸を育てよう』より

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脳に溜まるアミロイドβ

認知機能の低下や人格の変化などを主な症状とするアルツハイマー病。専門家の意見では65歳以上の日本人の10%、およそ242万人に達しているといいます。
アルツハイマー病の病因は、老人斑を構成するアミロイドβという不溶性たんぱく質が脳に溜まり、神経原線維に変化が生じ、神経細胞死に至ることで認知機能の低下などが引き起こされると考えられています。

マクロファージ活性で抑制

アミロイドβは誰の脳にもできていて、早い人では40歳代から蓄積が始まるともいわれていますが、通常は脳内のマクロファージ※であるマイクログリアが捕食して取り除いてくれています。マクロファージの機能を活性化させることで、アルツハイマー病は抑制できる可能性もあるわけです。

LPSによってアミロイドβ貧食能を高める

アミロイドβができやすいように遺伝子操作したマウスに、低分子量のLPSを腹腔内投与する実験によると、マイクログリアのアミロイドβ貪食能が、LPSによって高まることがデータ上で明らかになりました。もちろん、脳の老人斑も抑制されることが確認されています。

アルツハイマー病は予防できる病気になる可能性

現在のところ、アルツハイマー病は症状を遅らせる治療しかありません。
しかし、LPSによって近い将来、アルツハイマー病は“予防できる病気”になるかもしれません。

※マクロファージ　白血球に分類される免疫細胞のひとつ。

栄養書庫発行 : 『Nutrient Library-3 パントエア菌LPSの秘密』より

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2025年問題

2025年、第１次ベビーブーム（1947～49年）に生まれた団塊の世代が全員後期高齢者（75歳以上）となり、日本の全人口に占める高齢者（65歳以上）の割合が30％を突破。この深刻な「2025年問題」の年に、2012年には462万人（高齢者人口の15％）だった認知症患者数は2025年には約700万人（同20％）になると推測されています。

認知症の根治は不可能

認知症、中でもその大半を占めると言われるアルツハイマー病は、人間らしさを司る大脳が障害されるため、社会生活や家庭生活が不便になり、介護のために家族や周囲まで巻き込んでしまう可能性が高いのです。いまのところ根治は不可能で、進行を遅らせたり、症状の軽減が目的の治療薬に頼るしかありません。

NMNとアルツハイマー病関連の病理

NMNが、我が国が抱えるこの難題を解決する光明となるかもしれません。
2017年3月に発表された研究※1によれば、NMNはJNK（アルツハイマーの要因ともなる細胞内分子）の活性化を抑制し、少なくとも部分的に複数のアルツハイマー病関連の病理（アミロイドβの産生、慢性老人斑、シナプスの喪失、炎症反応など）を大幅に減少させることが示唆されました（下記グラフ参照）。

■NMNによるアルツハイマーのリスク軽減の可能性

【記憶力の改善】

明るい部屋のマウスは、通常暗い部屋に移動する。その習性を利用し、暗い部屋に入ったマウスに電気刺激を与える。1日後、同様の試験を行い、明るい部屋から暗い部屋へ移動する時間を計って変化を比較する。電気刺激を記憶しているマウスは、暗い部屋に入ることを躊躇し時間がかかる。忘れたマウスはすぐに暗い部屋に入る。その結果、NMNを摂取したアルツハイマー型認知症モデルマウスは通常の治療モデルマウスと同レベルの記憶力を維持した。

【アルツハイマー病リスクの軽減】
アミロイドβの脳中の量が各所で低下した。

グラフ出典：Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.を元に作図した日清ファルマ株式会社ホームページ内「知って得する豆知識～ NMNが注目されている理由は？今後の展望と今できること」（https://www.nisshin-pharma.com/）より引用し一部改変

脳機能の低下したマウスにNMNを摂取すると

また、2016年には、記憶力を低下させたラットに対するNMN摂取の効果についての検証も行われています※2。発表された論文によれば、脳機能を低下させたマウスがNMNを摂取すると、正常脳のグループと同程度の記憶力を示しました（下記グラフ参照）。

脳機能が正常の通常のモデルマウス、脳機能を低下させたアルツハイマー型認知症モデルマウス、アルツハイマー型認知症モデルマウスにNMNを体重1kgに対して500mg投与に分け、それぞれの脳機能を計測。結果、NMNを投与されたアルツハイマー型認知症モデルマウスは、正常脳のグループと同程度の記憶力を示した。

グラフ出典：Brain Res. 2016 Jul 15;1643:1-9. を元に作図した株式会社シクロケムホームページ内「知る・楽しむ栄養素バンク～NMN」http:// www.cyclochem.com/bank/bank_nmn.htmlより引用し一部改変

※1　Zhiwen Yao、Wenhao Yang、Zhiqiang Gao、Peng Jia Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140. doi: 10.1016/j.neulet.2017.03.027. Epub 2017 Mar 19. PMID: 28330719 DOI: 10.1016/j.neulet.2017.03.027

※2 Xiaonan Wang、Xuejun Hu、Yang Yang、Toshihiro Takata、Takashi Sakurai Brain Res. 2016 Jul 15;1643:1-9. doi: 10.1016/j.brainres.2016.04.060. Epub 2016 Apr 26. PMID: 27130898 DOI: 10.1016/j.brainres.2016.04.060

栄養書庫発行 : 『Nutrient Library-33 NMNの秘密』より

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アルツハイマー型認知症

テストステロンが認知機能の維持・向上に関連していることが分かってきました。アルツハイマー型認知症は脳にアミロイドβというたんぱく質が蓄積され、それが増加するとその毒性から脳の神経細胞が徐々に死滅し、認知や記憶の障害が現れます。

テストステロンがアミロイドβを抑制

これまでに行われた多くの研究により、テストステロンはアミロイドβたんぱく質の産生を抑制し、アミロイドβの毒性に対して神経を保護する機能などを持つことが解明されました（図1）。
また、精巣を摘出したマウスはテストステロン・レベルが低下し、脳内のアミロイドβ量が増加します。しかし、そのマウスにテストステロンを補充することによって、アミロイドβの増加が抑制されることも確認されました。

■テストステロンが脳シナプスのアミロイドβによる減少を弱めた（図1）

記憶の中枢である海馬（ラット）のニューロン（神経細胞）を 10 nM 濃度のテストステロンで 1 時間処理した後、5μM 濃度のアミロイドβ に24時間曝露したところ、アミロイドβの毒性によるシナプスのマーカー（神経細胞の数や密度の指標）の減少が抑制されたことが示された。

テストステロンと認知機能

東京大学の太田英隆らによる研究により、老化促進モデルマウスの中でも認知機能障害が現れている SAMP8（認知機能障害モデル）マウスに対し、テストステロンを補充したところ、認知機能が改善しました（図2）。

■テストステロン補充による認知機能改善効果（図2）

認知機能障害と性腺機能低下症を示す老化促進マウス（SAMP8）の認知機能低下がテストステロンによって改善するか調査したところ、テストステロンが海馬血管内皮細胞の老化を抑制することが認められた。

運動がテストステロンを介して認知機能に働きかける

さらに、運動がテストステロンを介して認知機能に働きかけることも分かってきました。筑波大学の柾矢英昭らのラットによる研究によれば、低強度の運動でも脳の海馬が活性化し、睾丸を除去しテストステロン産生を阻害したラットでも、神経新生が増強されたことが確認されました。
運動によってテストステロンが海馬で合成分泌され、男性ホルモン受容体を介して神経新生を助ける可能性が示されたのです。

栄養書庫発行 : 『よくわかる健康サイエンス-4 テストステロンの健康力』より

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ミトコンドリアの劣化が関与

ミトコンドリアの劣化が認知症の一つであるアルツハイマー型認知症に関与していることも明らかになってきました。アルツハイマー型認知症は進行性の脳疾患で、記憶や思考能力がゆっくりと低下し、最終的には日常生活における単純な能力も失われます。記憶喪失する範囲が加齢による物忘れより大きくなり、徐々に記憶障害が進行します。これらの症例は男性よりも女性に多く見られることが特徴です。

アルツハイマー病の有力な原因

アルツハイマ―病の原因として有力なのは、脳細胞に沈着する老廃物質のアミロイドβが情報伝達を行う神経細胞を傷つけて細胞死を起こし、脳が委縮して認知障害が現れるという説です。

■アミロイドβの蓄積による神経細胞死（図1）

アルツハイマー病の患者の脳を調べたところ、同世代の健常な脳の3倍以上もの老化物質の AGEｓが蓄積していることが報告されています。アミロイドβやタウというたんぱく質が脳内に蓄積して、脳細胞を圧迫して神経細胞を変性させたり、脳を委縮すると考えられています。

活発に活動する脳細胞に大量に存在するミトコンドリア

ミトコンドリアは活発に活動する脳細胞に大量に存在します。そのミトコンドリアの重要な役割であるアポトーシスが、アルツハイマー病患者の脳神経細胞の多くに起きていることが確認されています。

機能障害を起こすミトコンドリアは

脳神経細胞は加齢とともに減少していき、再生されることはほとんどありません。アルツハイマー病では神経細胞の死滅、減少が老化を上回るスピードで進みます。本来アポトーシスは劣化した細胞をすみやかに分解・排除して全体の機能を維持する作用ですが、機能障害を起こしたミトコンドリアは正常な脳神経細胞にも死をもたらし、認知症が進行すると考えられています。

■アルツハイマー型認知症による脳の萎縮（図2）

免疫細胞の一種であるミクログリアは、脳内のアミロイドβの蓄積が増えると活性化し、炎症を起こします。この脳内炎症によって脳内環境を維持するグリア細胞などの機能が悪化して、さらに異物を処理するために炎症が起き、脳細胞が死んで脳が委縮していきます。

アポトーシスはミトコンドリアを中心に厳重にコントロールされており、多くの条件がそろって初めて起動するシステムです。しかし活性酸素や毒性の強い物質が増加すると、ミトコンドリアが機能障害を起こし、エネルギー代謝異常や神経細胞のアポトーシスをもたらすことが明らかになってきました。

栄養書庫発行 : 『よくわかる健康サイエンス-03 神様の贈り物 ミトコンドリア活性で老い知らず』より

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